汉氏联合细胞科技专栏-免疫细胞也难逃衰老,NK细胞对疾病的发生有影响

2021-11-10253点击

  在整个生命进程中,衰老是一个非常复杂的过程,涉及许多不同的机制。研究正常的衰老过程也很复杂,因为我们永远被病原体包围,处在多变的环境,有不同的生活习惯,暴露在不同程度的精神压力下(职业的、生活的),这些都会影响整个衰老的过程。


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  究竟什么是免疫衰老?
  
  由于端粒缩短以及由于代谢过程中产生的自由基导致DNA损伤的积累,免疫细胞将不同程度的功能受损,或者免疫细胞的表型发生改变,这种随着衰老而逐渐丧失改变免疫细胞功能的行为,我们称之为免疫衰老,基本所有类型的免疫细胞都会受到影响。
  
  例如,衰老会导致巨噬细胞吞噬细菌能力降低,数量减少;产生抗体的B细胞数量减少,导致免疫球蛋白多样性和亲和力降低;树突状细胞抗原呈递功能随着年龄的增长而降低,导致细胞免疫反应抗原递呈效率受影响;T细胞产生较少的细胞因子,多样性降低 ,增殖受损 ,并且它们的细胞毒性降低。
  
  同样,NK细胞的数量、功能和表型也会受到衰老的调节和修饰,并且年龄相关的一些疾病中NK细胞的作用更加不容忽视。例如,NK细胞(特定亚型CD56dimCD16+)的频率是随着年龄的增长而增加,并且各个亚型的组成比例也会发生改变,通常被称为免疫重塑。还有一类NK细胞亚群主要产生细胞因子,对树突状细胞的激活和单核细胞依赖性炎症的促进至关重要,与衰老相关的慢性低水平炎症可能与NK细胞此类亚群重塑有关,因为CD56brightNK细胞的比例与C反应蛋白(CRP)水平呈负相关(C反应蛋白作为一种感染急性期的蛋白,是炎症感染的重要标志)。
  
  另外,细胞表面标记CD57可用以鉴定终末分化的免疫细胞,通常在在衰老的T淋巴细胞和NK淋巴细胞上表达,随着年龄的增长,NK细胞CD56brigh从CD56dimCD57-逐渐转变为CD56dimCD57+,此类的表型改变可能不涉及数量,但影响功能。
  
  因此,我们不能简单的把免疫功能和数量的降低等同于衰老,因为免疫细胞表达不同的表面分子也可能是由衰老造成的,不同的表型及其之间的比例也是影响免疫的功能重要,免疫衰老相对来说是一个更为宽泛的概念。
  
  下面列举一些NK细胞在不同年龄相关疾病中的研究:
  
  1、神经系统病
  
  北京首都医科大学和天津医科大学总医院的研究人员针对免疫反应对衰老大脑可能产生的影响进行了研究。他们的论文发表在《自然神经科学》杂志上,研究表明衰老大脑中神经母细胞(即神经纤维来源的胚胎细胞)的恶化会增加自然杀伤细胞(NK)的毒性,从而导致神经生成和认知的损伤。


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  2、肿瘤
  
  根据美国国家癌症研究所 (NIC) 的数据,65岁之后,癌症病例比以前增加了10倍,而40岁之后患癌症的概率上升。老年人最常见的癌症是前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肺癌和直肠癌。关于与年龄相关的癌症中,大多都和NK细胞功能有关,但一些肿瘤进化出了逃逸NK细胞杀伤的功能。
  
  一个典型的例子是前列腺癌。前列腺肿瘤细胞可以分泌可溶性NKG2D,可以与NK的NKG2D竞争,与受体位点的结合来诱导假NK反应,同时通过抑制MHC-I来逃避CD8+识别。在结肠癌,NK细胞活性降低与结肠癌转移有关,NK细胞反应正常的患者没有转移,而NK细胞反应低的患者出现复发 。血液肿瘤中,急性髓系白血病患者,NK细胞激活受体NCR和DNAM-1的表达降低,相对应白血病母细胞中CD122和CD155(DNAM-1 配体)的表达增加,考虑到 DNAM-1在NK识别/杀死肿瘤细胞中的相关性,其在AML患者NK细胞上的表达降低可能代表了另一种肿瘤逃逸机制。


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  3、骨关节炎
  
  在骨关节炎和假体周围炎症中,主要的浸润群体是NK细胞,并且滑液中富含NK趋化因子,如CCL-4、CCL-5、CXCL-9、CXCL-10。NK细胞表达的IFN- γ水平降低,而IFN- γ可以诱导破骨细胞分化,从而诱导骨修复。这也可能对骨质疏松症具有重要意义,因为老年人拥有较少的IFN- γ分泌水平,但目前尚未看到NK与骨质疏松的相关研究报道。


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  4、冠心病
  
  NK细胞也与冠心病 (CHD) 相关 。与年龄匹配的对照组相比,CHD 患者具有较低的NK细胞毒活性。在特发性肺动脉高压 (PAH) 中,也发现了NK细胞损伤 。PAH患者的NK细胞表型发生了改变。它们表现出激活受体NKp46和KIR的水平降低,细胞因子MIP-1 β的分泌减少,以及与KIR3DL1表达降低相关的细胞溶解功能显着受损。
  
  对NK细胞的展望
  
  NK细胞是重要的免疫细胞,但我们对NK细胞表型与其功能之间的确切联系仍然知之甚少,应该继续探索以更好地了解疾病。虽然NK细胞在某些疾病(癌症)中的作用已明确确立,但它们在其他疾病(如自身免疫性疾病或慢性传染病的免疫监测)中的作用却鲜为人知,尤其是在老年人中,因为该人群通常会表现出缓慢而持续的慢性炎症和免疫浸润。作为先天细胞,NK细胞还参与适应性免疫的相互作用,使宿主具有合理的免疫监视能力,同时还可以调节CD8+T毒性细胞的活性。因此,自然地改变NK细胞功能(衰老或疾病),将对免疫产生不可逆转的影响。当这两个因素都存在时(衰老和疾病),患者可能面临更大的风险。
  
  参考文献:
  1、Jin, WN, Shi, K, He, W. et al. Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition. Nat Neurosci 24, 61–73 (2021).https://doi.org/10.1038/s41593-020-00745-w
  2、Hazeldine J, Lord JM. The impact of ageing on natural killer cell function and potential consequences for health in older adults. Ageing Res Rev. 2013;12(4):1069-1078. doi:10.1016/j.arr.2013.04.003
  资料收集及翻译审校: 西北农林科技大学生物国际班---赵一笑

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